Alternative splicing and its role in pathologies of the endocrine system

Różnicowe składanie pierwotnego transkryptu (splicing alternatywny pre-mRNA) jest procesem polegającym na usuwaniu rejonów, które nie kodują dojrzałej cząsteczki mRNA (intronów) i łączeniu rejonów kodujących (eksonów) w różnych konfiguracjach, dzięki czemu powstają cząsteczki mRNA o różnej sekwencji nukleotydów. Różnicowemu składaniu podlegają transkrypty prawie wszystkich kodujących białka genów człowieka, przyczyniając się do powstawania wielkiej różnorodności izoform białek kodowanych przez stosunkowo niewielką liczbę genów. Proces splicingu alternatywnego w istotny sposób przyczynia się do prawidłowego funkcjonowania komórek, również tych biorących udział w sygnalizacji hormonalnej. Zaburzenia różnicowego składania pre-mRNA prowadzą do nieprawidłowości w procesach komórkowych i w konsekwencji mogą prowadzić do zaburzeń endokrynnych. Zaburzenia różnicowego składania premRNA wynikają z mutacji w tak zwanych miejscach splicingowych bądź z nieprawidłowego działania czynników splicingowych, czyli białek zaangażowanych w regulację tego procesu. Niniejsza praca ma na celu przedstawienie roli różnicowego składania pre-mRNA w patologiach układu endokrynnego, takich jak nowotwory endokrynne (guzy przysadki, rak tarczycy, prostaty, jajnika, piersi, insulinoma), izolowany niedobór hormonu wzrostu, dysgenezja gonad. Omówione zostały także przykłady patologii niezwiązanych bezpośrednio z układem endokrynnym, w których wykryto zaburzenia alternatywnego splicingu transkryptów genów biorących udział w sygnalizacji hormonalnej. Artykuł kończy przegląd możliwości diagnostycznych i terapeutycznych w chorobach endokrynnych, wykorzystujących proces różnicowego składania pre-mRNA. (Endokrynol Pol 2011; 62 (2): 160–170)Alternative splicing of pre-mRNA is a process in which noncoding regions of primary transcript are removed and coding regions are joined in different manners to produce mRNA molecules of different sequences. Alternative splicing affects nearly all human genes and is a key source of diversity of proteins coded by a relatively small number of genes. Since alternative splicing is of crucial importance for the proper functioning of cells, including those involved in hormonal signalling, aberrations of alternative splicing can lead to disruption of cellular mechanisms and in consequence result in serious endocrine pathologies. Disturbances of alternative splicing include mutations of consensus splice regulatory sites and improprieties in the action of splicing factors, the proteins involved in regulating the process. In consequence of disturbed alternative splicing, improperly spliced mRNA and protein isoforms can be produced which can lead to disruption of function of their wild type counterparts. This review aims to discuss the role of alternative splicing in pathologies of the endocrine system and gives examples that highlight the importance of this process in the proper functioning of hormones, hormone receptors and other factors involved in hormonal regulation. The examples given include endocrine-related tumours (pituitary tumours, cancers of the thyroid, prostate, ovary and breast, and insulinoma), isolated growth hormone deficiency, and Frasier syndrome. Non-endocrine pathologies in which aberrant alternative splicing of transcripts of genes involved in hormonal signalling have been detected are also described. Finally, we discuss future perspectives on the possible usage of alternative splicing in diagnostics and therapy. (Pol J Endocrinol 2011; 62 (2): 160–170

Znaczenie TRIP11 i ścieżki sygnałowej 3,5,3’-trójjodotyroniny w progresji raka nerki oraz wpływ na czas przeżycia chorych z rakiem nerki

Introduction: TRIP11 is a multifunctional protein localizing either to Golgi apparatus, acting as a golgin, or in the nucleus, acting as coactivator of transcription mediated by thyroid hormone receptor (THR) and hypoxia induced factor (HIF). Triiodothyronine (T3) regulates nuclear localization of TRIP11 by inducing its phosphorylation. The exact mechanism of this regulation unknown. The expressions of THR and HIF are disturbed in various cancers, including renal cell cancer (RCC). In this study we aimed to analyze: 1) the mechanism of T3-dependent subcellular localization of TRIP11; 2) the significance of TRIP11 and T3 signaling pathway in RCC progression. Material and methods: TRIP11 subcellular localization was analyzed using immunocytochemistry in RCC-derived cell line treated with T3, T3-agarose and PI3K inhibitor, wortmannin. The expressions of TRIP11 and genes involved in T3 signaling and hypoxia were investigated using qPRC in 36 pairs of RCC tumor-control samples, followed by validation/survival analysis in an independent cohort of >450 renal cancer patients. Results: Wortmannin disrupted T3-dependent nuclear transport of TRIP11. T3-agarose did not change TRIP11 localization, precluding extracellular T3-mediated mechanism. The expressions of TRIP11, HIF-1β, THRA, THRB, FURIN, VEGFA, and GLUT1 were disturbed in renal cancer. Expressions of TRIP11 and HIF-1β correlated with tumor grades. Decreased expressions of TRIP11, THRA, and THRB correlated with poor survival of RCC patients. Conclusions: 1) T3 induces nuclear TRIP11 localization via PI3K-dependent mechanism; 2) disturbed expression of T3 signaling pathway genes correlates with RCC progression. The specific mechanisms by which altered T3 signaling may contribute to RCC progression require further investigation.Wstęp: TRIP11 jest wielofunkcyjnym białkiem lokalizującym się w aparacie Golgiego lub w jądrze komórkowym, gdzie działa jako koak­tywator transkrypcji zależnej od receptorów hormonów tarczycy (THR) i czynnika indukowanego hipoksją (HIF). 3,5,3’-trójjodotyronina (T3) reguluje subkomórkową lokalizację TRIP11 wpływając na jego fosforylację. Dokładny mechanizm tej regulacji jest jednak nieznany. Ekspresja THR i HIF jest zaburzona w nowotworach, w tym w raku nerkowokomórkowym (RCC). Celem pracy było poznanie: 1. mecha­nizmu, za pośrednictwem którego T3 indukuje zmiany w lokalizacji TRIP11; 2. znaczenia TRIP11 i ścieżki sygnałowej T3 w progresji RCC. Materiały i metody: Lokalizację komórkową TRIP11 określano immunocytochemicznie w wywodzącej się z RCC linii komórkowej traktowanej T3, T3-agarozą i wortmaniną (inhibitorem kinazy PI3K). Ekspresja TRIP11 i genów zaangażowanych w odpowiedź komórki na T3 i hipoksję badano metodą qPCR w 36 parach guz RCC–kontrola nienowotworowa. Walidację wyników analizy qPCR oraz analizę czasu przeżycia prowadzono na niezależnej kohorcie chorych z RCC (n > 450). Wyniki: Wortmanina blokuje indukowany przez T3 transport TRIP11 do jądra komórkowego. T3-agaroza nie wpływa na lokalizację TRIP11, co wyklucza zewnątrzkomórkowy mechanizm działania T3. Ekspresja TRIP11, HIF-1β, THRA, THRB, FURIN, VEGFA i GLUT1 jest zaburzona w RCC. Ekspresja TRIP11 i HIF-1β koreluje ze stopniem zaawansowania nowotworu. Obniżona ekspresja TRIP11, THRA i THRB koreluje z krótszym czasem przeżycia chorych z RCC. Wnioski: 1. T3 zmienia lokalizację TRIP11 na jądrową poprzez mechanizm zależny od kinazy PI3K. 2. Zaburzona ekspresja genów ścieżki T3 koreluje z czasem przeżycia chorych z RCC. Dokładny mechanizm, za pośrednictwem którego T3 może wpływać na progresję RCC wymaga dalszych badań

Brain metastases in patient with prostate cancer found in 18F-choline PET/CT

Brain metastases are a rare complication of prostate cancer. They are usually diagnosed in an end-stage disease when the tumor has already spread to the other organs and tissues. We present a case of a male with castration-resistant prostate cancer with bone metastases visualized in 18F-fluorocholine PET/CT scan. Brain metastases are a rare complication of prostate cancer. They are usually diagnosed in an end-stage disease when the tumour has already spread to the other organs and tissues. We present a case of a male with castration-resistant prostate cancer with bone metastases visualized in 18F-fluorocholine PET/CT scan

Pulse pressure and selected biochemical predictors of cardiovascular complications in primary hypertension

Wstęp Ciśnienie tętna (PP) opisuje pulsacyjny charakter przepływu krwi odpowiedzialny za mechaniczne naprężenia wywierane na ścianę naczyń. Wyniki badań wskazują, że narządowe powikłania nadciśnienia mogą mieć większy związek z PP niż z wysokością ciśnienia skurczowego (SBP) lub rozkurczowego (DBP). Celem badania było poszukiwanie związku między PP a wybranymi biochemicznymi czynnikami zagrożenia powikłaniami sercowo-naczyniowymi u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym pierwotnym (NT). Materiał i metody Badaną grupę stanowiło 128 chorych na NT w wieku 21-84 lat (śr. wieku 58,2 &plusmn; 12,3) i 21 zdrowych osób w wieku 19&#8211;79 lat (śr. wieku 52,8 &plusmn; 12,7) z grupy kontrolnej. Na podstawie całodobowego automatycznego pomiaru ciśnienia tętniczego dokonano podziału na grupy osób o różnym PP: I - 20 pacjentów z PP mniejszym niż 55 mm Hg, grupa II - 40 z PP w granicach 56-65 mm Hg, grupa III - 36 z PP w granicach 66-75 mm Hg i grupa IV - 32 pacjentów z PP wyższym niż 75 mm Hg. U wszystkich pacjentów oznaczono stężenie i klirens kreatyniny, mikroalbuminurię, profil lipidowy, stężenie glukozy we krwi, stężenie fibrynogenu w osoczu oraz hematokryt. Wyniki Stężenie kreatyniny w surowicy w grupach III i IV było większe w porównaniu z grupami I i II (p < 0,05). Klirens kreatyniny w grupach z PP przekraczającym 55 mm Hg był istotnie mniejszy w porównaniu z klirensem w grupie I i grupie kontrolnej (odpowiednio p < 0,01, p < 0,001). W grupach z PP wyższym niż 65 mm Hg mikroalbuminuria była istotnie większa w porównaniu z grupą kontrolną i z grupą I (odpowiednio p < 0,01, p< 0,001). Ponadto stwierdzono wysoką korelację między PP a mikroalbuminurią (r = 0,47, p < 0,001). W grupach z PP wyższym niż 55 mm Hg stężenie cholesterolu całkowitego i frakcji LDL było istotnie wyższe w porównaniu z grupą kontrolną (odpowiednio: p < 0,01, p < 0,001) i p < 0,05). Stężenie cholesterolu frakcji HDL w grupie IV było mniejsze w porównaniu z grupą kontrolną (p < 0,05) oraz w porównaniu z grupami II (p < 0,01) i III (p < 0,05). Stężenie glukozy w surowicy w grupach II-IV było istotnie większe w porównaniu z grupą kontrolną (p < 0,01), a w III i IV - także w porównaniu z grupą I (p < 0,05). W grupach z PP wyższym niż 55 mm Hg stężenie fibrynogenu we krwi było istotnie wyższe w porównaniu z grupą kontrolną (p < 0,05), a w grupie z PP wyższym niż 75 mm Hg - także z grupą I (p < 0,01, p < 0,05). Wnioski Istotnie wyższe stężenie kreatyniny i niższy jej klirens oraz znamiennie wyższa mikroalbuminuria w grupach z wyższym PP w porównaniu z grupą kontrolną oraz istotna korelacja między PP a wysokością mikroalbuminurii świadczy o istotnej roli składowej pulsacyjnej ciśnienia w rozwoju uszkodzenia nerek w przebiegu NT i wskazuje na szczególną wartość tego wskaźnika w ocenie powikłań nerkowych NT.Background Pulse pressure (PP) reflects pulsatile blood flow which is responsible for mechanical stress on blood vessels. There are some evidence that specific organ involvement in hypertension is related rather to PP than to the levels of systolic or diastolic blood pressure. The aim of the study was to investigate to relation between PP and selected biochemical risk factors of cardiovascular complication in patients with primary hypertension. Material and methods A total of 128 hypertensive patients (pts) of age 24&#8211;82 yr (av. 58.2 &plusmn; 12.3) and 21 healthy subjects of age 19-79 yr (av. 52.8 &plusmn; 12.7) were studied. 24-hours automatic blood pressure measurement were performed in each patient and healthy subject. Pts were grouped according to level of PP as follows: 20 pts with PP 75 mm Hg. In all pts creatinine levels, crea-tinine clearance, microalbuminuria, glucose level, lipid metabolism, hematocrit and fibrinogen level were measured. Results Creatinine levels in group III and IV were increased compared to group with lower PP (p < 0.05). Creatinine clearance in groups with PP > 55 mm Hg was lower compared to group I and controls (respectively p < 0.01 and p 65 mm Hg there was significant increase of microalbuminuria compared to group I and controls (respectively p < 0.01, p < 0.001). Moreover high correlation between PP and microalbuminuria ( r = 0.47, p < 0.001) was found. In groups with PP > 55 mm Hg increase of total cholesterol level and LDL fraction compared to controls (p < 0.01, p < 0001 respectively) was observed. Level of HDL in group IV was diminished compared to controls (p < 0.05), as well as to group II (p < 0.01) and III (p < 0.05). Glucose and fibrinogen plasma level in groups with PP > 55 mm Hg were increased compared to controls and group I. Conclusion Significant increase of creatinine levels, increase of microalbuminuria in pts with high PP compared to groups with lower PP, and strong, positive correlation between PP and extent of microalbuminuria suggests essential role of PP in development of nephropathy in hypertensive patients and indicates particular importance of microalbuminuria as predictor of renal damage in hypertension. Performed study indicates, that PP > 65 mm Hg is predictive factor for cardiovascular complications in primary hypertension

“Make it happen!” Verbs as markers of agency increase message effectiveness

Verbs may be attributed to higher agency than other grammatical categories. In Study 1, we confirmed this hypothesis with archival datasets comprising verbs (N = 950) and adjectives (N = 2115). We then investigated whether verbs (vs. adjectives) increase message effectiveness. In three experiments presenting potential NGOs (Studies 2 and 3) or corporate campaigns (Study 4) in verb or adjective form, we demonstrate the hypothesized relationship. Across studies, (overall N = 721) grammatical agency consistently increased message effectiveness. Semantic agency varied across contexts by either increasing (Study 2), not affecting (Study 3), or decreasing (Study 4) the effectiveness of the message. Overall, experiments provide insights in to the meta-semantic effects of verbs – demonstrating how grammar may influence communication outcomes

Biblioteka w czasie pandemii – doświadczenia Repozytorium Uniwersytetu w Białymstoku

Artykuł przedstawia doświadczenia zdobyte przez zespół Repozytorium Uniwersytetu w Białymstoku podczas pracy zdalnej trwającej od 16 marca do końca czerwca2020 r. Czas ten, wymuszony przez zamknięcie uczelni z powodu pandemii koronawirusa, był okresem pełnym wyzwań i szybkiego dostosowania się do nowych warunków. Autorki opisują, jak odnalazły się w tej nietypowej dla nich sytuacji zawodowej. Omawiają zarówno nowe obowiązki, jak i problemy, z którymi przyszło się im zmierzyć podczas pracy w systemie home office.Agnieszka Gałecka-Golec: [email protected] Puksza: [email protected] Witkowska: [email protected] Uniwersytecka im. Jerzego Giedroycia w BiałymstokuWILKOWSKI, M. Nowoczesna instytucja kultury w Internecie[online]. 2016. [Dostęp 29.07.2020]. Dostępny w: https://instytucje.wilkowski.org/dane/Nowoczesna_instytucja_kultury_w_Internecie.pdf.PrzystańzBiblioteką. W: Facebook [online]. [Dostęp 29.07.2020]. Dostępny w: https://www.facebook.com/events/243041336837400/.4 (193

Influence of the measurement method of features in ultrasound images of the thyroid in the diagnosis of Hashimoto's disease

Introduction: This paper shows the influence of a measurement method of features in the diagnosis of Hashimoto's disease. Sensitivity of the algorithm to changes in the parameters of the ROI, namely shift, resizing and rotation, has been presented. The obtained results were also compared to the methods known from the literature in which decision trees or average gray level thresholding are used.Material: In the study, 288 images obtained from patients with Hashimoto's disease and 236 images from healthy subjects have been analyzed. For each person, an ultrasound examination of the left and right thyroid lobe in transverse and longitudinal sections has been performed.Method: With the use of the developed algorithm, a discriminant analysis has been conducted for the following five options: linear, diaglinear, quadratic, diagquadratic and mahalanobis. The left and right thyroid lobes have been analyzed both together and separately in transverse and longitudinal sections. In addition, the algorithm enabled to analyze specificity and sensitivity as well as the impact of sensitivity of ROI shift, repositioning and rotation on the measured features.Results and summary: The analysis has shown that the highest accuracy was obtained for the longitudinal section (LD) with the method of linear, yielding sensitivity = 76%, specificity = 95% and accuracy ACC = 84%. The conducted sensitivity assessment confirms that changes in the position and size of the ROI have little effect on sensitivity and specificity. The analysis of all cases, that is, images of the left and right thyroid lobes in transverse and longitudinal sections, has shown specificity ranging from 60% to 95% and sensitivity from 62% to 89%. Additionally, it was shown that the value of ACC for the method using decision trees as a classifier is equal to 84% for the analyzed data. Thresholding of average brightness of the ROI gave ACC equal to 76%

Diagnosis and treatment of type 2 diabetes mellitus in patients with chronic kidney disease and eGFR < 60 mL/min — a position statement of the Polish Society of Nephrology Working Group on Metabolic and Endocrine Disorders in Kidney Diseases

Diabetes mellitus is one the most frequent co-morbid conditions in patients with chronic kidney disease (CKD), frequently leading to chronic kidney failure. Progression of CKD accelerates several metabolic disorders, predominantly those related to abnormalities of carbohydrate metabolism. Patients with CKD are usually characterised by an insulin resistance additionally aggravated by several co-morbid conditions (for example chronic low-grade inflammation). Treatment with anti-diabetic medications in patients with CKD remains a challenge because, along with the disease progression, the dosing of several drugs needs to be adjusted to the reduced kidney function (especially those that are excreted intact with urine or as active metabolites). Progression of CKD also increases the risk of hypoglycaemia in patients treated with anti-diabetic drugs, and other adverse drug reactions may occur more frequently. Usefulness of the new generation drugs has not yet been verified in patients with advanced kidney disease (although some of them act through kidney-related mechanisms). The current position statement of the Polish Society of Nephrology Working Group provides practical recommendations for the diagnosis and treatment of type 2 diabetes mellitus in patients with CKD and reduced kidney function